CNSH. Lê Thị Quỳnh, ThS. Trương Thị Thanh Bình
IVFMD SIH - Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

1. Giới thiệu

Thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization - IVF) đã mang lại niềm hy vọng và cơ hội làm cha mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng trên thế giới. Kể từ ca IVF đầu tiên thành công vào năm 1978, kỹ thuật này đã phát triển vượt bậc, với hàng triệu trẻ em được sinh ra thông qua các phương pháp hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology - ART)^[1]. Tuy nhiên, cùng với những thành tựu đáng kinh ngạc này, cộng đồng y khoa ngày càng nhận thấy một xu hướng đáng lo ngại: tỷ lệ mổ lấy thai (MLT) ở các thai kỳ IVF có xu hướng cao hơn đáng kể so với thai kỳ tự nhiên^[1]. Bên cạnh các yếu tố nguy cơ của người mẹ như tuổi cao, béo phì, tiền sử sản khoa phức tạp hoặc các bệnh lý nền, các yếu tố liên quan trực tiếp đến phôi và sự tương tác sớm của nó với môi trường tử cung cũng đóng vai trò then chốt trong việc định hình kết cục thai kỳ và phương thức sinh^[2]. Việc xác định và hiểu rõ hơn về những yếu tố nguy cơ tiềm ẩn này là tối quan trọng để tối ưu hóa chiến lược quản lý lâm sàng và cải thiện kết quả sản khoa cho những thai phụ IVF.
Trong bối cảnh tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới và các yếu tố tiên lượng chính xác hơn, tế bào lá nuôi phôi (Trophectoderm - TE) đã nổi lên như một tâm điểm nghiên cứu đầy hứa hẹn. TE là lớp tế bào bên ngoài của phôi nang, hình thành khoảng 5-6 ngày sau thụ tinh, là nơi đầu tiên tiếp xúc với nội mạc tử cung và là tiền thân trực tiếp của nhau thai^[3]. Nhau thai là một cơ quan tạm thời nhưng thiết yếu, chịu trách nhiệm duy trì sự sống và phát triển của thai nhi trong suốt thai kỳ bằng cách tạo điều kiện trao đổi chất dinh dưỡng, khí và chất thải giữa mẹ và thai nhi, đồng thời sản xuất các hormone quan trọng. Chức năng tối ưu của nhau thai phụ thuộc rất lớn vào sự phát triển và chức năng ban đầu của TE. Một TE khỏe mạnh không chỉ đảm bảo quá trình làm tổ thành công mà còn đảm bảo cho quá trình trao đổi chất và miễn dịch hiệu quả, góp phần vào sự phát triển toàn diện của thai và ngăn ngừa các biến chứng. Ngược lại, những bất thường về TE có thể dẫn đến rối loạn chức năng nhau thai, gây ra các biến chứng nghiêm trọng như tiền sản giật, thai chậm tăng trưởng trong tử cung (Intrauterine Growth Restriction - IUGR), hoặc nhau tiền đạo/nhau cài răng lược – những tình trạng thường trực tiếp dẫn đến MLT^[4].
Hệ thống phân loại phôi của Gardner và cộng sự (1999) được sử dụng rộng rãi trong các phòng lab phôi học trên toàn thế giới, cung cấp một tiêu chuẩn đánh giá chất lượng phôi nang dựa trên ba tiêu chí chính: mức độ mở rộng của khoang phôi, chất lượng khối tế bào bên trong (Inner Cell Mass - ICM), và chất lượng TE^[5]. Đối với TE, hệ thống này phân loại thành ba loại chính: Loại A (nhiều tế bào, liên kết chặt chẽ), Loại B (ít tế bào hơn, liên kết hơi lỏng lẻo), và Loại C (rất ít tế bào, liên kết rời rạc). Phôi nang với TE loại A thường có tỷ lệ làm tổ cao hơn đáng kể so với phôi nang có TE loại B hoặc C, do khả năng bám dính và xâm lấn vào nội mạc tử cung tốt hơn^[5].
Theo bài viết này, chất lượng TE ban đầu, được phản ánh qua phân loại Gardner, không chỉ dự báo khả năng bám dính mà còn tiềm ẩn thông tin về chức năng nhau thai trong tương lai, từ đó ảnh hưởng đến diễn biến thai kỳ và quyết định về phương thức sinh. Do đó, việc nghiên cứu sâu hơn về mối liên hệ giữa chất lượng TE và tỷ lệ MLT là cần thiết để tối ưu hóa việc lựa chọn phôi và tư vấn cho bệnh nhân IVF.
2. "Tổn thương tích lũy": Ảnh hưởng của quy trình IVF lên tính toàn vẹn của TE
Mỗi giai đoạn trong quy trình IVF – từ kích thích buồng trứng, thu nhận giao tử, thụ tinh, nuôi cấy phôi, sinh thiết phôi, đến thủy tinh hóa và chuyển phôi – đều là một trong những tác nhân tiềm tàng gây tổn thương đối với phôi. Đặc biệt, tác động của những tác nhân này lên TE không mang tính riêng lẻ mà tích lũy dần theo thời gian và số bước can thiệp^[6]. Sự tích lũy này có thể làm suy yếu tính toàn vẹn chức năng và cấu trúc của TE, từ đó ảnh hưởng sâu sắc đến quá trình làm tổ, hình thành nhau thai và kết cục thai kỳ. Việc tìm hiểu chính xác các cơ chế gây tổn thương này là vô cùng quan trọng để tinh chỉnh các phác đồ IVF nhằm cải thiện sức khỏe dài hạn của thai nhi và giảm thiểu các biến chứng sản khoa.
2.1. Tác động của môi trường nuôi cấy
Môi trường nuôi cấy phôi in vitro được thiết kế để mô phỏng môi trường tử cung in vivo, nhưng về bản chất vẫn tồn tại những khác biệt cơ bản. Sự khác biệt về thành phần dinh dưỡng, nồng độ oxy, pH, nhiệt độ, và sự vắng mặt của các yếu tố tín hiệu phức tạp từ ống dẫn trứng và tử cung mẹ có thể tạo ra một dạng stress hóa học và môi trường đối với các tế bào phôi^[7]. Phôi tiếp xúc với môi trường in vitro có thể trải qua những thay đổi thượng di truyền không mong muốn.
Những biến đổi thượng di truyền này, dù không làm thay đổi trình tự nucleotide của DNA, nhưng có thể ảnh hưởng sâu sắc đến biểu hiện gen, đặc biệt là các gen liên quan đến sự biệt hóa nguyên bào nuôi và chức năng của nhau thai^[6]. Sự thay đổi methyl hóa ở các vùng promoter của các gen quan trọng như H19, IGF2, hoặc PEG3 đã được ghi nhận ở phôi nuôi cấy in vitro, và sự sai lệch này có thể làm giảm khả năng hình thành nhau thai khỏe mạnh và đầy đủ chức năng, dẫn đến các biến chứng sau này trong thai kỳ.
2.2. Tác động của sinh thiết TE
Sinh thiết TE là một bước không thể thiếu trong chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (Preimplantation Genetic Testing - PGT), cho phép sàng lọc phôi trước khi chuyển để phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể hoặc gen. Mặc dù kỹ thuật này đã được tối ưu hóa đáng kể, được thực hiện bởi các chuyên viên phôi học có nhiều kinh nghiệm và sử dụng công nghệ tiên tiến, tuy nhiên quá trình này vẫn là một thủ thuật xâm lấn. Việc loại bỏ một số lượng nhỏ tế bào TE (thường là 5-10 tế bào) bằng phương pháp cơ học hoặc sử dụng tia laser có thể gây ra tổn thương cơ học và nhiệt tại vị trí sinh thiết^[8].
Mặc dù phôi có khả năng phục hồi đáng kinh ngạc và các tế bào TE có thể tăng sinh để bù đắp, nhưng những tổn thương tích lũy hoặc nghiêm trọng có thể ảnh hưởng đến khả năng tăng sinh và biệt hóa tế bào. Nếu khối lượng tế bào TE bị giảm hoặc suy yếu chức năng, nhau thai hình thành sẽ nhỏ hơn và hoạt động kém hiệu quả. Điều này làm tăng nguy cơ biến chứng sản khoa trong thai kỳ.
2.3. Tác động của thủy tinh hóa
Thủy tinh hóa, phương pháp đông lạnh nhanh tiên tiến, đã cách mạng hóa việc bảo quản lạnh phôi nang, mang lại tỷ lệ sống sau rã đông và tỷ lệ mang thai cao hơn đáng kể so so với đông lạnh chậm truyền thống. Tuy nhiên, bản thân quá trình này vẫn là một tác nhân gây stress đáng kể cho tế bào TE. Sự thay đổi nhiệt độ cực nhanh từ 37°C xuống -196°C và sự hiện diện của các chất bảo vệ lạnh (Cryoprotective Agent - CPA), dù đã được tối ưu hóa trong các môi trường tiên tiến gần đây để giảm thiểu độc tính, tuy nhiên vẫn có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và sự toàn vẹn của màng tế bào cũng như khung xương tế bào của TE^[9].
Các nghiên cứu trên mô hình động vật đã chỉ ra sự thay đổi biểu hiện gen liên quan đến đáp ứng miễn dịch, con đường chết theo chương trình (apoptosis), và chức năng ty thể trong các tế bào TE sau thủy tinh hóa^[10]. Suy giảm chức năng ty thể - trung tâm sản xuất năng lượng ATP của tế bào, có thể làm giảm năng lượng sẵn có cho các quá trình trao đổi chất quan trọng và khả năng tăng sinh của TE. Sự gia tăng apoptosis cũng làm giảm số lượng tế bào TE sống sót, từ đó làm suy yếu khả năng của TE trong quá trình phát triển thành bánh nhau trong suốt thai kỳ, góp phần vào các biến chứng nhau thai sau này.
Tóm lại, TE có thể bị tổn thương do từng tác nhân riêng lẻ tác động tức thời hoặc tích lũy các tác nhân này gây ra tổn thương ở một thời điểm sau đó. TE bị tổn thương hoặc suy yếu chức năng có thể dẫn đến việc hình thành nhau thai kém tối ưu, tăng nguy cơ phát triển các biến chứng sản khoa nghiêm trọng - những yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến chỉ định MLT. Hiểu rõ chuỗi sự kiện phức tạp này là thiết yếu để phát triển các chiến lược cải tiến trong labo IVF, nhằm giảm thiểu stress cho phôi và hướng tới một thai kỳ khỏe mạnh với kết cục sinh nở tối ưu.
3. Mối liên hệ giữa chất lượng TE và chỉ định mổ lấy thai
Chất lượng TE - yếu tố tiên lượng cho khả năng làm tổ của phôi, đang ngày càng được công nhận có vai trò rộng hơn trong việc định hình các kết cục thai kỳ, bao gồm cả phương thức sinh. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy mối liên hệ trực tiếp giữa chất lượng TE và các chỉ định MLT, thông qua các cơ chế liên quan đến sự phát triển và chức năng của nhau thai. Điều đáng chú ý là cả TE chất lượng kém và TE chất lượng quá cao đều có thể dẫn đến tăng nguy cơ MLT, dù thông qua các con đường bệnh lý khác nhau.
3.1. TE chất lượng kém (loại C) và nguy cơ mổ lấy thai
TE chất lượng kém có thể dẫn đến hình thành nhau thai không tối ưu, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý nhau thai nghiêm trọng, vốn là chỉ định phổ biến cho MLT.
Một trong những bệnh lý liên quan trực tiếp là nhau tiền đạo. Phân tích cơ chế cho thấy các tế bào TE chất lượng kém có thể có sự suy giảm về khả năng di chuyển và xâm lấn cần thiết để bám vào nội mạc tử cung một cách chính xác tại vị trí phù hợp (thường là phần đáy hoặc thân tử cung). Sự xâm lấn bất thường có thể dẫn đến việc nhau thai bám sai vị trí, làm tăng nguy cơ nhau tiền đạo hoặc thậm chí nhau cài răng lược^[12], vốn là chỉ định tuyệt đối cho MLT để tránh các biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ của mẹ và bé.
Ngoài ra, TE chất lượng kém còn liên quan mật thiết đến nguy cơ tiền sản giật. Cơ chế cốt lõi nằm ở sự xâm lấn không đầy đủ của các tế bào nuôi vào động mạch xoắn của tử cung. Trong một thai kỳ khỏe mạnh, các tế bào này sẽ tái cấu trúc động mạch để đảm bảo nguồn cung cấp máu dồi dào cho thai nhi. Ngược lại, khi TE kém chất lượng, khả năng xâm lấn này bị suy giảm, dẫn đến tình trạng thiếu máu cục bộ và stress oxy hóa ở nhau thai. Tình trạng này giải phóng các yếu tố gây viêm vào tuần hoàn mẹ, gây ra các triệu chứng của tiền sản giật, một bệnh lý thường cần sinh mổ khẩn cấp khi tiến triển nặng^[13].
Cuối cùng, suy thai cũng có thể là hậu quả trực tiếp của một nhau thai hoạt động kém hiệu quả do được hình thành từ TE kém chất lượng. Nếu TE ban đầu không thể thiết lập một mạng lưới mạch máu và giao diện trao đổi chất tối ưu, nhau thai sẽ không cung cấp đủ oxy và dinh dưỡng cho thai nhi. Điều này có thể dẫn đến thai chậm tăng trưởng hoặc thiếu oxy mãn tính, đỉnh điểm là suy thai cấp tính, đòi hỏi can thiệp sinh mổ khẩn cấp.
3.2. TE chất lượng cao (loại A) - Con đường nghịch lý dẫn đến mổ lấy thai
Không chỉ TE chất lượng kém mà đôi khi cả TE chất lượng cao cũng có thể gián tiếp làm tăng nguy cơ MLT, thông qua cơ chế "quá hiệu quả".
Thai to là tình trạng thai nhi có trọng lượng ước tính trên bách phân vị 90 so với tuổi thai, làm tăng nguy cơ biến chứng khi sinh. Các bằng chứng đang dần cho thấy TE loại A, vốn có tiềm năng phát triển cao và khả năng làm tổ mạnh mẽ, có thể liên quan đến trọng lượng sơ sinh cao hơn và tăng nguy cơ thai to hơn so với tuổi thai (Large for Gestational Age – LGA)^[14]. Phân tích cơ chế cho thấy một TE "xuất sắc" có thể dẫn đến sự phát triển "quá hiệu quả" của nhau thai. Thai to làm tăng đáng kể nguy cơ đẻ khó, kẹt vai, tổn thương đám rối thần kinh cánh tay, và các biến chứng khác trong quá trình chuyển dạ qua đường âm đạo, thường dẫn đến quyết định MLT để đảm bảo an toàn cho cả mẹ và bé^[15].
3.3. Bằng chứng trực tiếp từ các nghiên cứu
Một số nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng trực tiếp hoặc gián tiếp về mối liên hệ giữa chất lượng phôi, đặc biệt là TE và tỷ lệ MLT. Các nghiên cứu đã phân tích kết cục sản khoa dựa trên phân loại phôi nang và nhận thấy rằng việc chuyển phôi có chất lượng tổng thể thấp hơn, đặc biệt là TE, có thể liên quan đến tỷ lệ MLT cao hơn. Điều này được củng cố bởi một nghiên cứu hồi cứu lớn của Irani M. và cộng sự (2017) đã so sánh kết cục thai kỳ giữa các nhóm phôi nang có chất lượng TE khác nhau và nhận thấy sự khác biệt về tỷ lệ các biến chứng nhau thai và MLT. Ngoài ra, việc các nghiên cứu cụ thể đã chỉ ra mối liên hệ giữa chất lượng TE với nhau tiền đạo và tiền sản giật càng củng cố luận điểm rằng TE không chỉ là một chỉ dấu làm tổ mà còn là một yếu tố tiên lượng quan trọng cho phương thức sinh. Cụ thể, nghiên cứu của Li G. và cộng sự (2023) đã cung cấp bằng chứng trực tiếp cho thấy TE chất lượng kém làm tăng nguy cơ nhau tiền đạo, trong khi nghiên cứu của Wu X. và cộng sự (2021) đã chứng minh mối liên hệ tương tự với tiền sản giật. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá toàn diện chất lượng phôi, không chỉ tập trung vào khả năng làm tổ mà còn xem xét tiềm năng phát triển nhau thai và kết cục sản khoa.
4. Thảo luận
Các bằng chứng tổng hợp trong bài viết này đã làm nổi bật một "tình thế tiến thoái lưỡng nan" trong việc đánh giá và lựa chọn phôi: cả TE chất lượng kém và TE chất lượng quá tốt đều có thể liên quan đến việc gia tăng nguy cơ MLT, mặc dù thông qua các con đường sinh lý bệnh khác nhau. Bức tranh phức tạp này đòi hỏi một cái nhìn toàn diện và chiến lược tiếp cận đa chiều trong thực hành lâm sàng và labo IVF.
4.1. Ý nghĩa lâm sàng và tư vấn cho bệnh nhân
"Tình thế tiến thoái lưỡng nan" của chất lượng TE mang ý nghĩa lâm sàng sâu sắc, đặc biệt trong bối cảnh tư vấn cho bệnh nhân IVF. Bên cạnh tỷ lệ thành công, các bác sĩ lâm sàng cần thảo luận minh bạch với bệnh nhân về những rủi ro sản khoa tiềm ẩn liên quan đến chất lượng TE của phôi được chuyển^[16].
Việc thảo luận trước về những rủi ro này có thể chuẩn bị tâm lý cho bệnh nhân và cho phép đưa ra các quyết định quản lý thai kỳ và phương thức sinh nở phù hợp, bao gồm cả việc cân nhắc chủ động MLT nếu trong trường hợp nguy hiểm. Mục tiêu là chuyển từ mô hình "đơn thuần đạt được thai kỳ" sang mô hình "đạt được thai kỳ an toàn với kết cục tốt nhất cho mẹ và bé", nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý rủi ro toàn diện.
4.2. Khuyến nghị cho thực hành Labo
Từ góc độ labo phôi học, cần phải liên tục tối ưu hóa quy trình IVF để giảm thiểu stress cho phôi. Điều này bao gồm việc tinh chỉnh môi trường nuôi cấy để mô phỏng gần hơn với điều kiện in vivo và giảm thiểu tiếp xúc với các tác nhân gây stress hóa học cho phôi^[17]. Việc kiểm soát chặt chẽ nồng độ oxy, pH, và thành phần dinh dưỡng trong môi trường nuôi cấy là cần thiết.
Đối với sinh thiết TE, cần tiếp tục phát triển và áp dụng các kỹ thuật sinh thiết ít xâm lấn hơn, giảm thiểu tổn thương cơ học và nguy cơ tổn thương DNA, đồng thời đảm bảo đủ lượng vật liệu cho phân tích di truyền^[3]. Mặc dù thủy tinh hóa là một kỹ thuật hiệu quả, việc nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của phương pháp này lên chức năng ty thể và tính toàn vẹn của khung xương tế bào TE là cần thiết để có thể phát triển các phương thức bảo quản lạnh ít gây stress hơn ^[4].
Quan trọng hơn, chiến lược lựa chọn phôi trong labo cần được xem xét. Thay vì chỉ đơn thuần lựa chọn "phôi đẹp nhất" (thường là phôi loại A) dựa trên hình thái, cần có một cách tiếp cận cá nhân hóa và cân nhắc cả những rủi ro tiềm ẩn đi kèm với từng loại chất lượng TE, hướng tới một sự cân bằng giữa khả năng làm tổ và kết cục sản khoa an toàn.
4.3. Các yếu tố gây nhiễu và hạn chế
Mặc dù bằng chứng ngày càng rõ ràng về mối liên hệ giữa chất lượng TE và kết cục MLT, cần thừa nhận rằng có nhiều yếu tố gây nhiễu và hạn chế trong các nghiên cứu hiện tại.
Bên cạnh tuổi mẹ, nguyên nhân vô sinh và tiền sử sản khoa của cặp vợ chồng, nhiều nghiên cứu về mối liên hệ này là nghiên cứu hồi cứu, dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu chưa được kiểm soát. Các tiêu chí phân loại TE, mặc dù tiêu chuẩn, vẫn có tính chủ quan nhất định giữa các chuyên viên phôi học, dẫn đến sự khác biệt trong đánh giá. Trong tương lai, các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu với cỡ mẫu lớn, kiểm soát chặt chẽ các yếu tố gây nhiễu, và sử dụng các dấu ấn sinh học bổ sung sẽ cần thiết để xác nhận và làm rõ hơn những mối liên hệ này, từ đó phát triển các công cụ tiên lượng chính xác hơn và cá nhân hóa chiến lược điều trị.
5. Kết luận
Chất lượng TE không chỉ là yếu tố dự báo khả năng làm tổ mà còn là yếu tố tiên lượng quan trọng cho phương thức sinh, tạo ra một "tình thế tiến thoái lưỡng nan" trong thực hành IVF. Sự hiểu biết sâu sắc về các con đường sinh lý bệnh liên quan đến TE chất lượng kém và TE chất lượng quá tốt là chìa khóa để cải thiện việc tư vấn cho bệnh nhân, tối ưu hóa các quy trình labo, và cuối cùng là nâng cao kết cục sản khoa cho các thai kỳ IVF. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các phương pháp đánh giá TE không xâm lấn và chính xác hơn, cũng như các chiến lược can thiệp nhằm tối ưu hóa chức năng TE và giảm thiểu các rủi ro sản khoa liên quan.

Tài liệu tham khảo
[1] Liu, J., Dai, Y., Song, Z., Sun, X., Lv, D., & Zhao, D. (2025). Obstetric and perinatal outcomes in pregnancies conceived with donor versus partner sperm: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology, 16, 1590261.
[2] Amini, P., Ramezanali, F., Parchehbaf-Kashani, M., Maroufizadeh, S., Omani-Samani, R., & Ghaheri, A. (2021). Factors Associated with In Vitro Fertilization Live Birth Outcome: A Comparison of Different Classification Methods. International journal of fertility & sterility, 15(2), 128–134. https://doi.org/10.22074/IJFS.2020.134582
[3] Marikawa, Y., & Alarcon, V. B. (2012). Creation of trophectoderm, the first epithelium, in mouse preimplantation development. Results and problems in cell differentiation, 55, 165–184. https://doi.org/10.1007/978-3-642-30406-4_9
[4] Schneider H. (2017). Placental Dysfunction as a Key Element in the Pathogenesis of Preeclampsia. Developmental period medicine, 21(4), 309–316. https://doi.org/10.34763/devperiodmed.20172104.309316
[5] Bartolacci, A., de Girolamo, S., Solano Narduche, L., Rabellotti, E., De Santis, L., Papaleo, E., & Pagliardini, L. (2024). Trophectoderm, Inner Cell Mass, and Expansion Status for Live Birth Prediction After Frozen Blastocyst Transfer: The Winner Is Trophectoderm. Life, 14(11), 1360.
[6] Mani, S., Ghosh, J., Coutifaris, C., Sapienza, C., & Mainigi, M. (2020). Epigenetic changes and assisted reproductive technologies. Epigenetics, 15(1-2), 12–25. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1646572
[7] Castillo, C. M., Harper, J., Roberts, S. A., O'Neill, H. C., Johnstone, E. D., & Brison, D. R. (2020). The impact of selected embryo culture conditions on ART treatment cycle outcomes: a UK national study. Human reproduction open, 2020(1), hoz031. https://doi.org/10.1093/hropen/hoz031
[8] Aoyama, N., & Kato, K. (2020). Trophectoderm biopsy for preimplantation genetic test and technical tips: A review. Reproductive medicine and biology, 19(3), 222–231. https://doi.org/10.1002/rmb2.12318
[9] Konc, J., Kanyó, K., Kriston, R., Somoskői, B., & Cseh, S. (2014). Cryopreservation of embryos and oocytes in human assisted reproduction. BioMed research international, 2014, 307268. https://doi.org/10.1155/2014/307268
[10] Gutierrez-Castillo, E., Ming, H., Foster, B., Gatenby, L., Mak, C. K., Pinto, C., Bondioli, K., & Jiang, Z. (2021). Effect of vitrification on global gene expression dynamics of bovine elongating embryos. Reproduction, fertility, and development, 33(5), 338–348. https://doi.org/10.1071/RD20285
[11] de Waal, E., Vrooman, L. A., Fischer, E., Ord, T., Mainigi, M. A., Coutifaris, C., Schultz, R. M., & Bartolomei, M. S. (2015). The cumulative effect of assisted reproduction procedures on placental development and epigenetic perturbations in a mouse model. Human molecular genetics, 24(24), 6975–6985. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv400
[12] Lizárraga-Verdugo, E., Beltrán-Ontiveros, S. A., Gutiérrez-Grijalva, E. P., Montoya-Moreno, M., Gutiérrez-Arzapalo, P. Y., Avendaño-Félix, M., Gutiérrez-Castro, K. P., Cuén-Lazcano, D. E., González-Quintero, P., & Mora-Palazuelos, C. E. (2024). The Underlying Molecular Mechanisms of the Placenta Accreta Spectrum: A Narrative Review. International journal of molecular sciences, 25(17), 9722. https://doi.org/10.3390/ijms25179722
[13] Huang, J., Lu, Y., He, Y., Wang, Y., Zhu, Q., Qi, J., Ding, Y., Li, X., Ding, Z., Lindheim, S. R., & Sun, Y. (2024). Trophectoderm grade is associated with the risk of placenta previa in frozen-thawed single-blastocyst transfer cycles. Human reproduction (Oxford, England), 39(10), 2249–2258. https://doi.org/10.1093/humrep/deae172
[14] Shi, S., Zhao, B., Hu, Z., & Shi, Q. (2024). The impact of blastocyst grade on singleton birth weight in fresh IVF‒ET cycles in ART: a retrospective study. BMC pregnancy and childbirth, 24(1), 588. https://doi.org/10.1186/s12884-024-06794-4
[15] J, Beta et al (2019). Maternal and neonatal complications of fetal macrosomia: systematic review and meta-analysis. https://doi.org/10.1002/uog.20279
[16] Sullivan-Pyke, C. S., Senapati, S., Mainigi, M. A., & Barnhart, K. T. (2017). In Vitro fertilization and adverse obstetric and perinatal outcomes. Seminars in perinatology, 41(6), 345–353. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.001
[17] Amini, P., Ramezanali, F., Parchehbaf-Kashani, M., Maroufizadeh, S., Omani-Samani, R., & Ghaheri, A. (2021). Factors Associated with In Vitro Fertilization Live Birth Outcome: A Comparison of Different Classification Methods. International journal of fertility & sterility, 15(2), 128–134. https://doi.org/10.22074/IJFS.2020.134582